霍普金斯关于苯达唑类打虫药抗癌的第一期临床实验结果意外地好:口服甲苯达唑治疗高级别胶质瘤的安全性

  张习如:翻译:一位晚期小细胞肺癌患者用芬苯达唑战胜肿瘤的故事(一)张习如:芬苯被意外发现抗癌(恶性脑胶质瘤)的更多相关报道,以及芬苯甲苯药效比较张习如:联合应用芬苯、甲苯、阿苯及伊维菌素等打虫药抗癌的韩国经验

  总结:

  甲苯的安全性比想象得还好,和替莫唑胺联合服用的情况下,200mg/kg的剂量也只导致16%的患者在一个月后出现了三级(不需要改变方案)的ALT, AST增高,没有胆红素上升(也就是说还没有肝脏损害,只是表现出一定肝脏负担)停药减量后立刻缓解。按照西医的规定,200mg/kg并不是甲苯达唑的人体最大耐受剂量,上限还可以继续探索。

  100mg/kg没有观察到任何不良反应,也就是说50kg患者每天服用5000mg是相当安全的。

  效果:所有的患者都是四期高级别脑胶母细胞瘤,在目前的治疗方式下,平均生存期不到一年,而本次临床实验的os,总生存率中位数达21个月,几乎翻倍。而其中长时间服用甲苯达唑的患者,7例服用甲苯达唑1个月以上的患者的中位无进展生存期(PFS)为13.1个月(95%可信区间[CI]: 8.8-14.6个月), 7例服用甲苯达唑1个月以下的 患者为9.2个月(95%CI: 5.8-13.0个月)。有25%的患者活过4年并至今有两名患者仍然生存,已经坚持了6年的 甲苯达唑口服治疗。

  这对四期胶母来说是非常难得的,当然从传统研究的角度看临床规模并不大,但明显,甲苯以优秀的成绩通过了一期临床,单纯作为药物来看它是完全值得二期及三期临床的。我们也很遗憾死板的临床实验并没有考虑用维生素补充提供抗氧化环境以及联合增效等方案提高苯达唑类抗癌药的效果。

  张习如:利用自噬通路抑制提高芬苯等打虫药以及乔方案的抗癌效果

  此外:甲苯的目标靶点包括BRAFV600E突变,甲苯达唑加放疗对三阴性乳腺癌和颅内恶性脑膜瘤的协同增效效果也得到了证实。

  张习如:综述:甲苯达唑,阿苯达唑,和芬苯达唑三种打虫药的抗癌研究总结(翻译)张习如:为什么说癌细胞像寄生虫和什么样的肿瘤类型可能对芬苯敏感张习如:打虫药抗癌的机理探讨以及关于抗癌圈 用甲苯咪唑抗癌的一些故事(一)

  摘要

  背景。 甲苯达唑是一种驱虫药物, 于1971年被引入人类使用, 它延长了胶质母细胞瘤和其他脑癌的临床前

  模型的存活率。

  方法。 对24例新诊断的高级别胶质瘤合并替莫唑胺患者进行单中心剂量升高及安全性研究。 患者在完成

  并发辐射加替莫唑胺后, 联合使用替莫唑胺佐剂接受甲苯咪唑。 剂量增加水平为25、 50、 100和200毫克/

  千克/天的口服甲苯咪唑。 共有15名患者接受了最高剂量200毫克/千克/天的研究。 在4、 8和16周测定了

  甲苯咪唑的粗血浆水平。

  结果。 24例( 18例胶质母细胞瘤和6例间变性胶质瘤) 的中位年龄为49.8岁。 四名高剂量服用患者( 200毫克/公斤)

  在1个月后出现升高的丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST), 在降低剂量或停用后副作用消失。

  甲苯达唑的血浆水平是可变的, 但一般随着剂量的增加而增加。 卡普兰-梅耶分析显示, 21个月的总生存

  率中位数, 41.7%的患者在2年活着, 25%在3年和4年。 从诊断之日起, 17例服用甲苯达唑1个月以上的患者

  的中位无进展生存期(PFS)为13.1个月(95%可信区间[CI]: 8.8-14.6个月), 7例服用甲苯达唑1个月以下的

  患者为9.2个月(95%CI: 5.8-13.0个月)。

  结论。 甲苯达唑的剂量可高达200毫克/千克, 显示出长期的安全性和可接受的毒性。 需要进一步的研究来

  确定甲苯咪唑在恶性胶质瘤患者中的疗效。

  关键点

  1. 大剂量口服甲苯达唑加标准每月替莫唑胺在新诊断的高级别胶质瘤患者的辅助

  治疗中是安全的。

  2. 最常见的副作用是肝脏酶的可逆升高。

  3. 进一步的临床评估甲苯达唑在高级别胶质瘤患者中的疗效是必要的, 以更好地评估这个方案潜在的好处。

  ?作者2020年。 由牛津大学出版社、 神经肿瘤学学会和欧洲神经肿瘤学协会出版。

  这是根据CreativeCommonsAttributionLicense的条款分发的OpenAccess文章(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), 允许

  在任何介质中不受限制地重复使用, 分发和复制, 前提是原作品被正确引用。

  神经肿瘤学进展

  3( 1) , 1-8, 2021|DOI: 10.1093/noajnl/vdaa154|提前进入日期2020年11月12日

  1

  新诊断的高级别胶质瘤患者中的甲苯达唑和替莫唑胺: 第一阶

  段临床试验的结果

  2 Gallia等人。 口服甲苯咪唑治疗高级别胶质瘤的安全性

  研究的重要性

  临床前研究表明, 抗寄生虫药物甲苯达唑在

  几种癌症类型中具有抗癌活性, 包括胶质母

  细胞瘤和其他脑癌。 在此, 我们建立了高

  剂量甲苯咪唑的安全性和剂量

  与替莫唑胺联合观察6年。 证明了甲苯的高安全性和对患者生存的证明效果

  ( 但没有统计学意义) ,支持进一步评估

  第二阶段的临床研究。

  甲苯达唑是一种成功的驱虫药物, 于1971年推出, 可

  在世界各地通过处方或更常见的热带国家通过柜台购买。 1 其抗寄生虫作用机制是由于甲苯达唑与蠕虫肠道

  中的微管蛋白单体结合, 防止微管蛋白聚合, 进而限

  制寄生虫肠道中营养物质的吸收。 1–4

  甲苯达唑已显示出对各种临床前癌症模型的活性,

  包括肾上腺皮质癌、 结肠癌、 胶质瘤、 肺癌、 乳腺癌

  等。 3–12 有一例晚期肾上腺皮质癌患者用甲苯达唑长

  期生存的病例报告, 并有一些努力, 包括临床试验使

  用甲苯达唑治疗结肠癌。 7,10,13,14 虽然甲苯达唑的抗寄

  生虫作用机制最初就被认为与抗癌有关, 但甲苯达

  唑也被认为是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 具有多

  种抗癌靶点, 包括VEGFR2、 BRAF和KRAS。 6,7,11,15

  关于这种重新发掘的老药的抗癌活性的研究报告已经

  引起了寻求更好的治疗方法的患者和患者家属的注

  意, 但没有临床试验报告记录其在癌症患者高剂量或

  与癌症治疗联合使用时的安全性。 这些关于安全性、

  毒性和剂量的信息是必要的, 以确定是否需要药效试

  验。 基于甲苯达唑在临床前癌症模型中令人鼓舞的临

  床前活性, 结肠(NCT03925662)和脑癌(NCT02644291)

  的临床试验正在进行(a.d.j0).

  由于偶然发现苯并咪唑类抗寄生虫在脑肿瘤中的活

  性, 随后在2种不同的胶质母细胞瘤小鼠模型中证实了

  甲苯咪唑的活性, 3 和甲苯达唑穿越血脑屏障的能力,

  16 我们启动并完全注册了一项使用甲苯咪唑治疗新诊断

  的高级别胶质瘤患者的第一阶段试验。

  在这里, 我们报告了我们的安全和生存发现的24例新

  诊 断 的 高 级 别 胶 质 瘤 患 者 在 单 臂 剂 量 增 加 研 究

  (NCT01729260)。 患者在标准术后化疗6周完成后, 用

  甲苯达唑联合标准替莫唑胺治疗。 本研究的主要目的

  是确定甲苯达唑与替莫唑胺联合使用时的最大耐受剂

  量(MTD), 并评估MTD的安全性和毒性。 次要目标是估

  计

  血浆水平, 并初步估计中位总生存率(MOS)和中位无进

  展生存率(MPFS)。

  材料和方法

  甲苯达唑和IND

  在研究开始时, 尽管甲苯达唑是FDA批准的驱虫剂, 但

  在美国还没有购买商用甲苯达唑。 我们寻求并获得了

  FDA的研究新药应用(IND), 用于定制非商业生产甲苯

  咪唑。 16 本研究中使用的甲苯达唑被结合在

  柑橘风味的咀嚼片中, 并以500毫克一粒的剂量提供。 这

  些药片是由约翰霍普金斯癌症中心的研究药物服务药

  房分发的。 片剂仅授权用于IND下批准的临床试验。

  资格标准

  年龄在18岁或18岁以上的组织学证实的新诊断的恶

  性胶质瘤(WHOIII或IV级)患者是这项研究的候选

  者。 合格标准包括KPS≥60%, 预期寿命大于12周,

  适当的器官和骨髓功能(白细胞

  ≥3, 000/mcL, 绝对中性粒细胞计数≥1, 500/mcL,

  血小板≥10, 000/mcL, AST/ALT≤2.5×正常上限(UL

  N), 总胆红素1.5×ULN, 肌酐≤

  1.5×ULN或肌酐清除率≥60mL/min/1.73m2 对于肌酐

  患者≥1.5×ULN), 并完成

  >80%的规定放射治疗和同时替莫唑胺根据Stupp方案17

  无3级或4级血液学毒性。 其他纳入标准包括理解和愿

  意签署书面知情同意文件的能力, 遵守治疗计划的能

  力, 学习程序和随访检查, 以及吞咽药丸和保存用药

  记录的能力。 该方案允许在肿瘤切除过程中使用

  Carmustine晶片植入Polifeprosan20。 排除标准包括

  先前的治疗不是标准的化学治疗,已知过

  敏或严重副作用对甲苯咪唑 18 其它任

  何情况

  加利亚 et al。 口服甲苯咪唑对高级别胶质瘤的安全性 3

  苯并咪唑在过去3个月中服用任何干扰细胞色素P450通

  路( 苯妥英、 苯巴比妥或卡马西平)的抗惊厥药) , 19

  怀孕和不受控制的并发疾病。

  临床试验设计

  这是一个单一机构, 开放标签, 非随机的第一阶段试

  验, 以确定甲苯咪唑与替莫唑胺联合使用标准的3+3设

  计, 在新诊断的恶性胶质瘤患者中, 先进行放疗RT后给予替莫唑胺的最大耐受剂量MTD。 口服甲苯咪唑与标准佐剂替莫唑胺同时

  开始。 17总之, 治疗的顺序是手术, 替莫唑胺加放射治

  疗后的Stupp方案, 疗养期为一个月, 同时替莫唑胺加

  口服咪唑6-12个月, 甲苯咪唑单药治疗, 直到记录进

  展或病人退出研究。 甲苯达唑剂量水平为2https://www.qwh168.com/5、 50、

  100和200毫克/千克/天, 咀嚼甲苯达唑500毫克药片,

  分三次服用。 剂量被四舍五入到最近的500毫克增

  量, 没有对肥胖患者进行体重调整。 作为这项研究的

  一部分, 计划在MTD中对总共15名患者进行扩展队列,

  或者在未确定MTD的情况下以200毫克/千克/天的速度

  进行扩展。

  病人评估

  基线评估包括脑MRI完成后1个月的化学放射、 病史和

  体格检查、 全血计数(CBC)与差异、 综合代谢小组

  (CMP)、 妊娠测试( 酌情) 、 KPS和疼痛评估。 开始美

  苯达唑后, 研究访问与每4周的护理访问标准一致, 包

  括间隔病史、 体格检查、 CBC与差异和CMP、 KPS、 疼痛

  评估、 审查甲苯达唑治疗管理记录以及任何不良事件

  (AES)或严重AES的记录。 在辅助化疗周期2( 第8周)

  结束时开始的每一个其他周期结束时进行脑MRI扫

  描)。 停用替莫唑胺但仍在接受甲苯咪唑的受试者每4

  周观察一次评估。 甲苯咪唑循环次数无限制。 甲苯

  达唑治疗继续进行, 直到肿瘤进展, 毒性, 自研究第1

  天以来未服用≥80%的甲苯达唑, 或患者退出研究。

  放射反应通过神经肿瘤学(RANO)标准的反应评估来评

  估。 20 所有患者均在甲苯达唑治疗期间和停用甲苯达唑

  治疗后随访至死亡。

  剂量增加

  采用标准3+3设计进行剂量升级。 计划在每一剂量水

  平治疗3名患者, 以MTD或每日200毫克/千克的最高剂

  量水平扩大到总共15名患者为准

  更低。 MTD的测定是根据甲苯达唑的剂量限制毒性

  (DLT)的评估,https://www.qwh168.com/ 并将其定义为≤33%DLT的剂量。 剂量

  升高的安全性评价周期为28天。 MTD被定义为具有DLT

  的6例患者中有0例或1例为甲苯达唑剂量, 或低于6例

  患者中有2例或更多为DLT的剂量水平的1例。 每28天

  周期患者进行一次血液计数和血清化学检查, 并由医生

  进行评估。 根据不良事件通用术语标准(CTCAE)第4版

  对AE进行评分, 并向FDA和当地IRB报告。 将DLT定义

  为导致任何CTCAE版本4.0级≥3级非血液学或4级血液

  学 毒 性 的 任 何 剂 量 。 这 项 研 究 在 临 床 试

  验.gov(NCT01729260)上注册, 参与者签署了经机构审

  查委员会批准的书面知情同意书。

  甲苯达唑药代动力学

  血浆样品在甲苯达唑给药前在槽处采集(最低浓度[C敏])

  在4、 8和16周。 采用有效的液相色谱-质谱法

  测定了甲苯咪唑及其2种代谢物2-氨基5-苯甲酰-苯并

  咪唑和RAC二氢甲苯咪唑的浓度, 其范围为5-500ng/mL

  ( 甲苯达唑) 和1-500ng/mL( 代谢物) , 稀释度可达

  1: 10(v: v。 16 没有报道的证据表明任何代谢物显示出

  对癌症的活性, 但被包括在研究中。 未被确定为预处

  理的样品没有用于稳态浓度的评估。 稳态血浆槽浓度

  计算为4、 8和16周预处理浓度的平均值。 按平均稳态

  浓度计算代谢物与母体药物的比值。

  统计方法

  本研究旨在定义甲苯咪唑与替莫唑胺的MTD。 标准的

  3+3设计被用于剂量升级, 在MTD或最高安全剂量的队

  列扩展到总共15名患者。 目标DLT率≤33%。 剂量升

  高的安全https://www.qwh168.com/性评价周期为28天。

  采用描述性统计方法总结患者特征和毒性数据。 用

  Kaplan-Meier法估计生存概率。 比较的药代动力学参

  数是剂量归一化暴露和代谢物与甲苯达唑比值的差

  异, 作为剂量水平的函数, 并使用Kruskal-Wallis方

  差分析和事后分析评估统计意义 所有配对图基-

  克莱默测试。 采用Mann-WhitneyU-tests评价甲苯咪

  唑与代谢物暴露及反应或毒性之间的相关性。 先验意

  义水平设为P<.05.

  神经肿瘤学进展

  4 Gallia等人。 口服甲苯咪唑治疗高级别胶质瘤的安全性

  结果

  病人和试验特征

  共有24例新诊断的高级别胶质瘤患者同意并登记。 患

  者及疾病基线特征总结在表1. 在24例患者中, 2例为

  IDH突变型肿瘤, 18例为IDH野生型肿瘤, 4例为不明

  IDH状态肿瘤。 患者完成手术, 放射加替莫唑胺, 并

  有一个平均36±7.2天的恢复期。 患者在通常仅替莫

  唑胺的第一天开始服用处方剂量的甲苯咪唑, 在75毫

  克/米的情况下, 替莫唑胺持续6-12个月2。 患者在替

  莫唑胺周期之间和替莫唑胺治疗结束后每天继续服用

  甲苯达唑, 并有资格接受甲苯达唑直到

  表1.研究患者的基线特征(n=24)

  年龄( 岁) :

  中位数( 范围) 49.8 (27.8–

  67.5)

  <50 12 (50%)

  50–68 12 (50%)

  性别: 没有。 ( %)

  男性 15 (63)

  种族: 没有。 ( %)

  白色 24 (100)

  KPS: 没有。 ( %)

  100 4 (17)

  90 12 (50)

  80 6 (25)

  60 1 (4)

  失踪 1 (4)

  手术方式: 无。 ( %)

  完全切除 4 (17)

  几乎完全切除 2 (8)

  部分切除 8 (33)

  开放活检 1 (4)

  检测, 未注明 9 (38)

  诊断: 无。 ( %)

  胶质母细胞瘤 18 (75)

  间变性星形细胞瘤 5 (21)

  间变性浸润胶质瘤 1 (4)

  MGMT: 没有。 ( %)

  甲基化: 5 (21)

  未甲基化: 13 (54)

  未知: 6 (25)

  IDH1: 没有。 ( %)

  突变(AA) 2 (8)

  野生型 18 (75)

  不详(IV级) 4 (17)

  记录疾病进展、 毒性或病人退出研究。

  安全

  没有DLT, 定义为血液学事件的4级或以上AES, 或血液

  学以外的事件的3级或以上, 在甲苯达唑和替莫唑胺的

  第一个月观察到。 第一个周期缺乏可操作的AES导致

  剂量上升到最高计划剂量水平200毫克/千克/天。 在

  随后的2至5个月的观察期间, 在4例( 16.7%)患者中,

  以200毫克/千克/天的最高剂量水平观察到可归因于甲

  苯咪唑的3级肝酶升高的延迟毒性%) (表2). 2例患者

  出现AST升高, 4例患者出现ALT升高。 ALT和AST升高

  可逆转为正常水平; 3例剂量降低到100mg/kg, 1例停

  用甲苯达唑。 唯一的额外的3级事件归因于甲苯咪唑

  超过5月也升高ALT或AST。 这些额外的事件发生在两

  个月至5个月期间肝脏酶升高的相同患者中, 一个患者

  有四个额外的AES, 并且必须退出试验, 此时她的酶恢

  复正常。

  在整个试验期间, 没有观察到可归因于甲苯咪唑的严

  重AES(那些需要住院或导致死亡的AES。 这项试验正

  在进行中, 2名患者目前仍在接受为期5或6年以上的研

  究甲苯达唑治疗, 1名患有IDH突变星形细胞瘤, 1名患

  有未知IDH状态的胶质母细胞瘤。

  药物动力学

  在24例患者中, 有17例有足够的血浆sam-ples来测定

  甲苯达唑及其代谢物的稳态血浆浓度。 平均血浆甲苯

  达唑、 2-氨基-5-苯甲酰-苯并咪唑和RAC二氢甲苯达唑

  槽浓度(C敏)和代谢物与母体药物的比例按剂量水平列

  示在表3。 甲苯达唑(P=剂量归一化暴露有统计学意

  义。 04), 2-氨基-5-苯甲酰-苯并咪唑(P=。 和rac二

  氢甲苯咪唑(P=。 200毫克/公斤的最低剂量标准化接

  触。 代谢产物与甲苯达唑的比值与剂量水平无差异。

  甲苯咪唑代谢物尚未研究抗癌活性。 反应或毒性最差

  级别与甲苯咪唑或代谢物暴露(P>之间无统计学意义的

  相关性。 05)。

  生存

  通 过 Kaplan-Meier 分 析 (95% 可 信 区 间 [CI] : 14.3-

  31.2), 所有24例患者的平均总生存率为21.0个月)(图

  1). 这一分析表明, 41.7%的患者在2岁时存活, 25%在

  3年和4年。 从甲苯达唑加替莫唑胺开始之日起的整体

  存活率

  Gallia等人。 口服甲苯咪唑治疗高级别胶质瘤的安全性 5

  谷丙转氨酶; AST, 天冬氨酸转氨酶; DLT, 剂量限制毒性。

  *当仅测量2名患者时, 两个值都用逗号分隔。 如果测量3名或3名以上的患者比平均值±则给出标准差。

  表2剂量限制毒性和不良事件需要行动通过周期5

  mbz 剂量 ( 毫克/千克/

  天)

  不 。

  的病人 DLT期间 首

  先

  循环 不。 DLT周期2-5的患

  者

  类型的DLT

  25 3 无 无

  50 3 无 无

  100 3 无 无

  200 15 无 4 6DLT: 4ALT, 2

  AST( 均为3

  级)

  表3甲苯达唑和代谢物的稳态血浆浓度; 2-氨基-5-苯甲酰-苯并咪唑和RAC二氢甲苯达唑

  剂量水平

  ( 毫克/

  千克)

  n 甲苯达唑 (ng/m L)* 2-氨基-5-苯甲苯

  并咪唑(ng/mL)

  2-氨基-5-苯甲苯并咪

  唑: 甲苯咪唑比例

  二氢甲苯咪

  唑(ng/ml)

  二氢甲苯咪

  唑: 甲苯咪

  唑比

  25 2 44.9, 79.9 129.3, 157.0 1.6, 3.5 281.3, 294.0 3.5, 6.5

  50 3 192.2 ±

  131.4

  299.0 ± 47.4 1.9 ± 0.9 747.3 ± 411.1 4.1 ± 0.5

  100 2 225.0,

  480.0

  270.5, 383.0 0.6, 1.7 939.0, 2,035.0 4.2, 4.2

  200 10 261.0 ±

  126.4

  351.5 ± 79.4 1.7 ± 0.8 1,242.9 ± 600.7 4.9 ± 1.1

  TMZ为17.0个月(95%CI: 9.9-27.8)。 治疗4年后有6例

  存活, 2例为已知IDH突变型胶质瘤, 1例为IDH野生型

  胶质瘤, 3例为IDH状态不明。 在这6例患者中, 4例有

  甲基化O肿瘤6甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT), 1与

  未甲基化, 1与MGMT甲基化状态未知。 两名长期幸存

  者有总切除术, 1例有近根性切除, 2例有部分切除, 1

  例未报告。 实验药物的剂量或周期数与生存没有相关

  性。 在撰写本文时, 有两名患者仍在接受5年以上的

  甲苯达唑口服治疗。

  从诊断之日起, 所有24例患者的无进展生存期(PFS)

  为13.0个月(95%CI: 9.2-14.1)。 接受1周期以上甲苯

  咪唑的17例PFS为13.1(95%CI: 8.8-14.6)个月, 接受1

  周期以下PFS的7例为9.2个月(95%CI: 5.8-13.0)。

  讨论

  甲苯达唑, 一种最初于20世纪70年代开发的用于驱虫

  的药物, 已经在许多临床前研究中证明了抗癌的功效

  及其机制, 3,4,7–9,11,14,16,21–26 但在人类临床试验中尚未

  得到广泛的研究。 在这一阶段的试验中, 新诊断的高

  级别胶质瘤患者, 我们

  评估甲苯咪唑的剂量高达200毫克/千克/天与替莫唑胺

  联合使用, 报告其安全性、 可接受毒性和血浆浓度。

  最值得注意的是, 没有严重的副作用AES可归因于服用了相对较高的剂

  量的研究药物甲苯达唑。 有几个正在进行的临床试验使用甲苯达唑

  作为抗癌药物治疗结肠癌和脑癌, 这里报告的第一期临床实验

  是潜在的有用的优化未来设计的疗效试验。

  甲苯达唑主要由肝脏代谢, 观察到的唯一延迟毒性是

  ALT和AST升高, 这是肝脏毒性的潜在迹象, 尽管在本

  研究中没有观察到胆红素升高。 肝酶升高主要与替莫

  唑胺联合治疗时观察到, 但不超过3级, 发生在最高剂量水平。

  在细粒棘球蚴病患者中, 中性粒细胞减少率约为5%,

  口服剂量相当高, 27–29 在本研究中, 有3个3级事件,

  其中一个事件发生在甲苯咪唑服用时。 然而, 由于这些血液

  学事件都没有超过3级, 因此没有必要采取行动降低剂

  量。 由于药物的安全性, 以及每月血液计数和血清化

  学的安全监测, 该试验中没有严重的副作用反应AES。 对于今后

  在这些剂量下使用甲苯达唑超过1个月, 我们建议采用

  这种简单而廉价的安全措施。

  虽然发现缺乏严重的AES和有限的毒性并不令人惊

  讶, 因为这种药物的安全使用历史, 但有必要进一步

  记录药物在高级别胶质瘤患者群体的安全性, 给予更高的剂量和

  持续时间, 以及在将甲苯达唑与替莫唑胺化疗结合时

  缺乏已知的毒性特征。 这一阶段的临床研究支持口服

  甲苯达唑可以安全地在高剂量联合替莫唑胺。

  我们提出并实现了剂量上升, 达到最高公布的长期剂

  量200毫克/千克/天的口服甲苯咪唑。 这种剂量是基

  于先前的一项研究, 37名儿童被治疗包虫病, 100-200

  毫克/千克/天的甲苯咪唑没有严重的副作用。 30 甲苯达

  唑的暴露是高度可变的( 48-68%) , 在200毫克/千克/

  天的剂量正常化暴露有可能减少。 只有在最高剂量为

  200毫克/千克/天的情况下才观察到延迟毒性, 这可能

  是由于剂量较高、 接受测试的患者人数较多或两者兼

  而有之。 虽然200毫克/千克/天剂量水平确实长期服用后出现毒性, 但它不被认为是最大耐受剂量MTD, 因为在初始剂量增加期

  间没有遇到任何副作用反应AES。 然而, 有一些考虑, 为什么低

  于200毫克/千克/天的水平可能更可取。 一些患者确

  实抱怨药丸吞咽的负担, 往往达到8或更多的药片

  每餐。 血浆水平可能下降到200毫克/千克/天, 延迟

  毒性, 以及在遵守方面的潜在挑战, 所有这些都表

  明, 未来试验的合理剂量将在75-100毫克/千克/天范

  围内, 或者一种生物利用度更高的制剂, 每剂量需要

  较少的药丸。

  甲苯达唑有不同的多形性, 我们使用的是甲苯达唑多

  形性C, 它比多形性A具有更高的胃肠道吸收。 16 甲苯达

  唑是一种脑穿透剂, 在小鼠中脑浆比约为75。 16 然而,

  在小鼠中, 血浆水平

  在6小时内用有效剂量甲苯达唑观察到的浓度超过

  1000ng/mL。 还需要进一步的研究, 以确定这些水平

  是否可以安全地在人类中实现, 包括使用可能达到更

  高血浆水平的甲苯咪唑前体药物。 31

  甲苯达唑抗寄生虫作用的已知分子机制是微管蛋白的

  结合, 以防止IS聚合, 这是胶质母细胞瘤动物模型中

  观察到的一种抗癌机制。 3 甲苯达唑也可能针对激酶。

  甲苯达唑已被报道为TRAF2和NCK相互作用激酶(TNIK)

  的激酶抑制剂), 32 血管内皮生长因子受体2(VEGFR2),

  11 双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1B(DYRK1B), 33 以及

  BRAF野生型和BRAFV600E。 6 虽然靶向激酶抑制在胶质母

  细胞瘤的临床试验中没有显示成功, 但甲苯咪唑同时

  结合了单个脑穿透剂和耐受性好的口服药物中的多个

  分子靶点。

  在这个安全试验中, 和其它一期临床一样, 生存统计

  由于研究规模小, 异质性人群(如纳入世卫组织III级

  和IV级肿瘤)和样本偏倚, 是初步的。 虽然21个月的

  中位生存期和25%的4年生存率听起来可能是有希望

  的, 但在一个更大的试验中, 可能很难再现这一点,

  该试验只关注IV级胶质母细胞瘤。 然而, 这项研究和

  动物研究16 在这些剂量下给予甲苯达唑的支持不会干扰

  替莫唑胺的护理标准, 联合使用是安全的, 并可能提

  高生存率。

  对胶质母细胞瘤的新疗法有相当大的公众兴趣, 甲苯

  咪唑广泛用于抗寄生虫的使用。 由于几个原因, 我们

  不建议在合格的肿瘤学家护理之外使用它。

  供资

  这项工作主要得到了加速脑癌治疗的支持, 并得到了美国

  国立卫生研究院(NIH)R01CA190223的额外支持, 治疗范围

  内的治疗, 以及来自佛罗伦萨和欧文J·谢尔曼上校詹姆

  斯·里金斯(RET)的礼物。 ), 乔治·W。 瑞金斯和玛格丽

  特·H·瑞金斯。 约翰霍普金斯Sidney Kimmel综合癌症

  中心提供血浆水平分析的分析药理学核心也得到NIH

  P30CA006973(M.A.R) 的 支 持 。 ) 和

  UL1RR025005(M.A.R。 ), 共享仪器赠款1S10RR026824-

  01(M.A.R。 )。

  利益冲突声明。 g.j.r。 是Benizole治疗学PBC的创始人

  和股东。 本出版物讨论的研究结果可能会影响Benizole

  的价值。 这一安排已由约翰·霍普金斯大学根据其利益

  冲突政策进行审查和批准。 H.B.接受AcuityBioCorp*的

  研 究 资 助 , 是 AsclepiX 治 疗 学 、 StemGen 、

  NuramiMedical*、 Galen机器人公司*和CamdenPartners*

  的顾问( *包括股权或期权) 。

  作者声明。 方法论的概念、 设计和发展: G.L.G, H.B.,

  C.L.H, X.Y., G.J.R。 数据 的获取 、 分 析和解 释:

  X.Y., G.L.G, G.J.R, A.K.M, K.S., N.H.手稿的撰写和

  修改: C.L.H, G.L.G, G.J.R, A.K.M, S.S.临床研究监督

  和IRB: G.L.G。 ,

  J.联邦监管事务: M.A.R5, G.J.R。 统计学: X.Y.药代动

  力学: M.A.R。 药品供应及质量控制。 m.8年。 b.,

  g.j.r 。 病 人 登 记 和 护 理 : G.L.G , M.H. , V.S. ,

  M.A.R1, H.B。 学习赞助商责任和IND: G.J.R。

  致谢

  我们谨向所有参加本研究的患者和家属表示衷心的感谢。

  参考资料

  加利亚 et al。 安全 的 口头的 甲苯咪唑 为了 高级别 胶质瘤 7

  临床试验。 有副作用, 最明显的是肝酶升高和血细胞

  计数低, 如果不检测和剂量调整或治疗停止, 可能是

  潜在的有害。 此外, 甲苯达唑制剂的生物利用度大不

  相同, 使某些制剂可能不适合肿瘤学患者。 16此外, 甲

  苯咪唑不应消除已证实的有益护理标准, 在本研究

  中, 它被添加到护理标准中。

  胶质母细胞瘤护理标准的一个关键组成部分是放疗,

  最近的数据表明, 甲苯达唑加放疗提供了一个协同增效的生存效

  益, 超过了单独在三阴性乳腺癌和颅内恶性脑膜瘤的

  临床前模型。 5,34 由于甲苯达唑在与替莫唑胺联合使用

  时似乎具有低毒性, 它为进一步测试与包括放疗在内

  的护理标准以及可能最终与有前途的实验疗法相结合

  开辟了可能性。 甲苯达唑联合其他治疗颅内恶性肿瘤

  的方法可以提高疗效, 而且不会显著增加治疗诱导的毒

  性。 虽然这项初步研究的患者太少, 无法证明疗效,

  但我们得出结论, 甲苯咪唑具有足够的安全性、 血浆

  水平和缺乏毒性, 可以进行随机II期试验。

  关键词

  胶质母细胞瘤|恶性胶质瘤|甲苯咪唑|1期临床试验的剂量增

  加

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